Tính cỡ mẫu cho Nghiên cứu Tương đương (Equivalence Trials)

Equivalence trials (thử nghiệm tương đương) được thiết kế để chứng minh rằng hiệu quả của hai can thiệp (hoặc một can thiệp mới và chuẩn) không khác biệt đáng kể nhau hơn một biên nhỏ đã định trước về cả hai phía — tức là hiệu quả nằm trong khoảng chấp nhận được. Trong bối cảnh y tế công cộng, các thử nghiệm tương đương thường dùng khi muốn thay thế phương pháp chuẩn bằng giải pháp rẻ hơn, dễ tiếp cận hơn hoặc an toàn hơn mà vẫn giữ hiệu lực.

1. Khái niệm & Giả thuyết

Với độ đo là tỉ lệ (hoặc trung bình) ta định nghĩa sai số tương đương hai phía bằng một biên $\Delta_E > 0$. Mục tiêu là chứng minh:

$$H_0: |\Delta| \ge \Delta_E \quad\text{(không tương đương)}$$ $$H_1: |\Delta| < \Delta_E \quad\text{(tương đương)}$$

Trong đó $\Delta = \theta_T - \theta_C$ (ví dụ $p_T - p_C$ hoặc $\mu_T - \mu_C$). Khác với non-inferiority (một phía), equivalence là kiểm định hai phía.

2. Cỡ mẫu cho tỉ lệ (hai phía) — Công thức xấp xỉ

Để chứng minh hai tỉ lệ tương đương với biên ±$\Delta_E$, một công thức xấp xỉ cho mỗi nhóm là:

$$n_{per\ group} \approx \frac{2\left(Z_{1-\alpha/2}\sqrt{2\bar p(1-\bar p)} + Z_{1-\beta}\sqrt{p_T(1-p_T)+p_C(1-p_C)}\right)^2} {\Delta_E^2}$$

với $\bar p=(p_T+p_C)/2$, $\alpha$ là mức ý nghĩa hai phía (thường 0.05), và $\beta$ là mức lỗi loại II. Nếu giả định $p_T \approx p_C \approx p$, biểu thức đơn giản hơn:

$$n \approx \frac{2 (Z_{1-\alpha/2} + Z_{1-\beta})^2 p(1-p)}{\Delta_E^2}$$

3. Cỡ mẫu cho biến liên tục (hiệu trung bình, hai phía)

Khi quan tâm đến chênh lệch trung bình $\mu_T - \mu_C$ với biên ±$\Delta_E$, công thức là:

$$n = \frac{2\sigma^2 (Z_{1-\alpha/2} + Z_{1-\beta})^2}{\Delta_E^2}$$

Trong đó $\sigma^2$ là phương sai chung ước tính. Đây là công thức chuẩn cho thiết kế hai phía (equivalence).

4. Ví dụ minh họa

Ví dụ 1 — Tỉ lệ (y tế công cộng): mong muốn chứng minh hai chương trình can thiệp có tỉ lệ khỏi bệnh tương đương trong biên ±0.05 (5%). Giả sử $p\approx 0.8$, $\alpha=0.05$ (hai phía), power=0.8.

$$n \approx \frac{2 (1.96 + 0.84)^2 \times 0.8(1-0.8)}{0.05^2} \approx 246$$ mỗi nhóm.

Ví dụ 2 — Trung bình (biến liên tục): muốn chứng minh thay đổi huyết áp trung bình tương đương trong ±3 mmHg. Giả sử $\sigma=10$, $\alpha=0.05$, power=0.9 ($Z_{1-\beta}=1.28$):

$$n = \frac{2\times 10^2 \times (1.96 + 1.28)^2}{3^2} \approx 392$$ mỗi nhóm.

5. Kiểm định & Phân tích (phân tích phù hợp)

• Two One-Sided Tests (TOST): phương pháp phổ biến để kết luận tương đương — thực hiện hai kiểm định một phía độc lập để kiểm tra $\Delta<\Delta_E$ và $-\Delta>\!-\Delta_E$.
• Alpha điều chỉnh: Equivalence dùng kiểm định hai phía, do đó dùng $Z_{1-\alpha/2}$ (ví dụ 1.96 cho $\alpha=0.05$).
• Phân tích ITT & PP: Cả hai phân tích nên được báo cáo — trong equivalence/ non-inferiority, kết luận nhạy cảm với loại phân tích.

6. Các yếu tố thực tiễn cho Y tế công cộng

• Chọn biên tương đương ($\Delta_E$): cơ sở lâm sàng + ý kiến chuyên gia + bằng chứng trước; cần minh bạch trong hồ sơ đạo đức.
• Bảo tồn quyền lợi cộng đồng: nếu biện pháp mới rẻ hơn/ít tác dụng phụ hơn, cộng đồng có thể chấp nhận biên rộng hơn, nhưng cần cân nhắc đạo đức.
• Thiết kế cụm (cluster-randomized): điều chỉnh bằng hệ số thiết kế $DE=1+(m-1)\rho$; kích thước mẫu tăng đáng kể khi $\rho$ lớn.
• Mất theo dõi (attrition): cộng thêm tỉ lệ an toàn (10–20%).
• Đa trung tâm: nếu nghiên cứu multi-center, cần kiểm tra sự khác biệt giữa trung tâm và có thể stratify hoặc dùng phân tích hỗn hợp.

7. Gợi ý thực hành & công cụ

• Sử dụng phương pháp TOST cho kiểm định tương đương (cả cho tỉ lệ và trung bình).
• R packages: TOSTER (TOST cho nhiều trường hợp), Samplesize, powerTOST (bioequivalence), power.prop.test + điều chỉnh.
• Tham khảo hướng dẫn CONSORT cho Non-inferiority/Equivalence trials khi báo cáo kết quả.

Tóm tắt: Equivalence là kiểm định hai phía nhằm chứng minh chênh lệch giữa can thiệp và chuẩn nằm trong biên chấp nhận được ±$\Delta_E$. - Chọn $\Delta_E$ dựa trên cơ sở lâm sàng và bằng chứng; - Dùng kiểm định hai phía (TOST) và $Z_{1-\alpha/2}$ trong công thức cỡ mẫu; - Điều chỉnh cho cluster, attrition và phân tích ITT/PP khi báo cáo kết quả.